操纵记忆在路上

　　是我们创造了历史，还是历史造就了我们？是不是过去我们所经历的一切，造就了现在的我们？当经历婚姻七年之痒的奎德被日复一日的枯燥工作折磨得难以忍受，总觉得他要做一点大事的时候，一家名叫total recall的公司帮助他实现了梦想，他成了一位拯救地球的大英雄。

　　当然，这是美国影片《全面回忆》中的剧情。虽然影片似是而非的结尾让观众分成了清晰的两大阵营，有人觉得他就是那个隐姓埋名、被植入错误记忆的大英雄，有人更愿意相信整个电影就是造梦公司营造的记忆，他还是那个工人。

　　而对很多研究记忆的科学家来说，两个结果他们都愿意接受，这都可以说明人类已经具备了操纵记忆的能力。虽然不至于需要达到无中生有的地步，但是至少对于缓解许多心理疾病、神经障碍，将会有极大的帮助。

　　但有一个结果是人们难以接受的——一位在记忆操纵领域刚刚崭露头角的青年才俊，意外地离开了人世。刚刚因为操纵记忆的突破性工作获得2014年度美国史密森尼创造力大奖、并两次受邀在广为互联网科技迷所熟知的TED大会演讲的美国西北大学助理教授刘旭，2月8日，在芝加哥寓所因突发疾病猝死，年仅37岁。

　　刘旭和前人共同开创的操纵记忆科学研究，仍然在路上。

寻找记忆密码

　　中国古人说“心之官则思”，不过现在人们基本上都知道，学习和记忆都是由大脑进行。实际上，直到1664年，英国牛津大学的托马斯·威利斯（Thomas Willis）才第一次明确指出是大脑而非心脏是思维的器官。随后的几个世纪，科学家们致力于将大脑各个区域的功能加以明确。

　　1957年，美国科学家报告了一个著名病例，一位严重癫痫的病人，在27岁时接受了双侧颞叶（内侧颞叶皮质，杏仁核和三分之二的海马）切除手术。他术后尽管具有完好的短期记忆，但因为海马受损，无法将短期记忆转变为长期记忆，与此同时，他依然会做他在27岁前学会的事情，也记得他小时候的事情。

　　这个发现让许多人想了解海马区在记忆及学习中的作用机制。随后，在神经解剖学、生理学、行为学等不同领域，学者对海马区做了丰富的研究。

　　海马体（Hippocampus）是位于脑颞叶内的一个部位的名称，人有两个海马体，分别位于左右脑半球。现在人们知道，海马体担当着关于记忆以及空间定位的作用。它在记忆的过程中，充当转换站的功能。

　　华东师范大学脑功能基因组学教育部重点实验室林龙年教授对财新记者说，海马体最重要的作用，是把短时记忆转化成长期记忆，海马切除手术前的记忆可以保留，短时记忆也正常，但是再也不能形成新的长期记忆。

　　他说，从目前研究上看，我们还不知道记忆是如何形成的，我们知道长期记忆储存在大脑皮层上，但很难说什么地方编码什么记忆，很多人号称找到了特定记忆对应的神经元，其实只是一个相关性的分析。

　　“海马所影响的记忆类型也比较讲究，”林龙年介绍，海马只对陈述性的记忆有影响，对程序性记忆没有影响，后者一般不进入意识范围，比如骑自行车，你学会了骑自行车就忘不掉，但是无法准确说出自行车怎么骑。有的海马损伤的病人学会了做衣服，但是如果问他做没做过衣服，他自己也不知道。

　　海马还跟空间感觉有关。2014年，伦敦大学的约翰·奥杰夫由于发现海马体中的“位置细胞”，并由此获得诺贝尔生理学或医学奖。

　　1979年，诺贝尔奖得主弗朗西斯·克里克提出，为了解大脑如何运作，人们需要一种方法，可以每次只让某一特定形态的神经元活动被抑制，而不影响其他神经元的活动。

　　然而就当时的技术，利用侵入性电极来控制神经活动，没有办法准确控制哪些神经元被抑制或活化，而利用药物或者基因突变，虽然可以大致知道哪些神经元被影响，却没办法精准掌握控制的时间。

　　随着光感离子通道技术被开发出来，科学家对神经元控制在时间上和空间上的准确性达到了毫秒和毫米的级别。2005年，斯坦福大学的科学家卡尔•戴瑟罗斯（Karl Deisseroth）发明了光遗传学技术，该技术源自一种光敏藻类蛋白（藻类就是利用这种蛋白来产生能量），将该蛋白转入神经元细胞之后，就相当于在神经细胞当中安装了一个开关。

　　只要给予特定波长的光照刺激，就可以打开离子通道，让阳离子进入，就可以让细胞兴奋起来。后来他又开发了可以让阴离子进入的方法，通过这种方式对细胞进行抑制。相当于新建了一条平行于该神经元固有活性外的新通路。

　　除了空间定位准确，光遗传学方法在时间上也更加到位，光刺激可在几个毫秒内就打开光感离子通道，而在停止光刺激之后又能快速关闭光感离子通道。

编辑改写记忆

　　2014年的TED大会上，来自麻省理工学院的史蒂夫•拉米雷斯（Steve Ramirez）和刘旭成为一场演讲的主角。

　　史蒂夫•拉米雷斯在开场白中说，就读研究生的第一年， 我常常待在自己的卧室里，吃冰淇淋、看电视、听歌。这是因为他刚刚经历一场失恋。在很长一段时间里，他所做的就是一边反反复复地回忆有关前任恋人的一切，一边希望自己能摆脱那种痛楚。

　　“现在，我成为了一名神经科学家，也知道了有关那个人的记忆，以及那记忆中所挟带的痛苦， 其实是由不同脑区调控的。”他由此想，是不是能深入到人们的大脑中， 只剔除那种痛苦，同时完好地保留关于那个前任恋人的记忆？

　　随后他意识到这个想法或许有些不切实际。那么我们是不是可以先从大脑中找出一个单一记忆开始着手做起呢？是否可以跳转到一段过往记忆，甚至稍稍改编一下记忆的内容？

　　与他共同完成这个演讲的，就是刘旭。他接着介绍了如何改变实验鼠记忆的方法。“我们只需要两个简单的步骤，首先在大脑中找到并且标记一段记忆， 然后用开关激活它，就是这么简单。”

　　这实际上并不容易。刘旭说，这其实要比在稻草堆中找到一根针要难得多， 因为至少，针还是一个你能确实触摸到的实物，但记忆不是。

　　并且，大脑中的脑细胞可比稻草堆中的稻谷要多得多。他们设计了一种巧妙的方法，只需要让大脑自己生成一段记忆，然后让大脑显示哪些脑细胞参与了这一段记忆的组成。“这就好比通过夜晚的大楼灯光， 你可以推知有人可能在某一时段在那里工作过。”

　　他们首先是采用已经转入光敏蛋白基因的小鼠，但是这种基因的表达可以被多西环素所抑制，多西环素就是开启光敏通道的第一道开关。

　　每当受到新的刺激时，相应的神经元被激活后会在较短的时间内表达这种蛋白。刘旭等人把控制这种蛋白基因表达的启动子作为第二套“开关”。

　　然后他们把停止喂食多西环素的转基因小鼠放在蓝色的盒子里并给予点击，形成一段“恐怖”记忆，这时只有参与这段记忆的活跃神经元才会在两组开关的共同作用下，产出光敏感通道蛋白，而这些神经元就只和那段记忆有关。

　　然后只要给那些转基因小鼠头部做个小手术植入光纤，使光能直接照射到相应神经元，那么一旦光纤另一端给予蓝光脉冲，带有光敏感通道的神经元就会被模拟激活。

　　然后，他们就可以利用激光激活或者减弱这段记忆。当小鼠遇到形成这段“恐怖”记忆同样的环境的时候，如果削弱了这段记忆，小鼠就变得无所畏惧，而当小鼠置身于一个完全新鲜的环境时，如果激活了这段“恐怖”记忆，它会变得缩手缩脚。

　　“当我和Steve看到这些时，我们也像实验鼠一样惊呆了。”刘旭说。

　　既然能够重新激活一段记忆，那么何不开始操纵这段记忆？ 是不是可以将它变为一段错误记忆？他们把这个实验称为“盗梦空间”。他们所用的方法，就是在小鼠形成“恐怖”记忆的时候，同时激活另一段关于所处环境的信息，让它形成对另一种环境的记忆，而忘记了它当前所处的环境。

　　在老鼠的旧记忆与新内容间建立起虚构的联系，从本质上讲，这相当于创造了一个虚假的新记忆。这是人类首次透过操控脑细胞，成功在动物脑中植入虚假记忆。

　　史蒂夫说，我们将能够重新激活任何我们想激活的记忆，也可以消除不想要的记忆。我甚至可以预见改编记忆将成为现实。现在他们已经可以诱使生成恐惧记忆的相关脑细胞产生愉快记忆，甚至能够在雄性老鼠大脑中激活雌性老鼠的记忆。

　　不过对于刘旭来说，这个充满希望的工作，在2015年开始两个月就戛然而止。

“操纵记忆第一人”

　　1977年出生于上海的刘旭，1996年至1999年就读于复旦大学生命科学学院理科基地班。后来，他师从乔守怡教授，主要研究一系列人类新基因在果蝇中的克隆、表达和功能。

　　2002年至2008年，刘旭作为博士生在贝勒医学院进行果蝇记忆相关的研究，迈入了记忆研究领域。随后，刘旭加入麻省理工大学诺贝尔奖获得者利根川进教授的实验室，以小鼠为模型进行了记忆相关的研究。他们给小鼠移植虚假记忆的工作入选了《科学》评选的2014年度全球十大科学突破。

　　关于大脑的研究是如此吸引人，也是非常困难。对于真正了解大脑的人来说，大脑的复杂性要远远超过对于宇宙的研究。

　　林龙年教授说，大脑的神经元的数量是860亿个，每个神经元平均和几千到上万个神经元连接，每一个立方毫米内有超过10万个神经元和1亿个突触连接，现在我们也没有一个技术可以监测几千个神经元。“研究大脑需要多个领域的专业知识，我们常说，神经生物学、心理学、数学、计算机，至少要精通三门。”

　　戴瑟罗斯在研发光遗传学技术之前，一个很重要的工作是精神科医生。他曾经说，“当我开始住院医师的临床轮转工作之后，我发现一切都和我想象的不一样。我们这儿的病人外表看起来可以非常正常，可是他们的脑子里却是另外一个世界。那时，我才意识到这个问题是多么难以研究，大脑里的世界实在是隐藏得太深了。”

　　而对于中科院上海生命科学研究院神经科学研究所的李澄宇研究员来说，研究大脑是挑战人类智力极限的终极挑战之一，有很多非常让人兴奋、非常多的东西等待我们的发现。“现在正好有很多很好的手段来研究，现在是在正确的时间做一个正确的事情。”

　　去年10月，他的研究小组在《科学》杂志发表论文，指出内侧前额叶也在工作记忆中发挥作用。他说，海马只能说是负责一部分记忆，大脑不同的区域在不同的时间执行不同的功能，大脑是一个并行性的分布式的系统，这也是大脑的复杂性所在。

　　李澄宇告诉财新记者，过去学者用了很多手段定位大脑上不同的功能区，而光遗传学优势在于，可以有目的地激活或抑制特定的神经元，刘旭的最重要的工作是，“找到了一个非常好的脑区和任务可以实现这种激活。”

　　在清华大学生命科学学院管吉松博士看来，过去大家可以抹去特定的记忆，刘旭的贡献在于，找到一个特定记忆的位置，并且为我们可以植入记忆，提供了一个比较坚实的证据。“他们把少量神经细胞的操作推到了极致”。

　　去年年初，他的研究小组报告了一种新的光记录方式，即通过双光子显微镜，记录神经元活动依赖的早期基因表达，记录并数字化大脑皮层内每个神经元的活动，运用此种方法，他们首次发现了特异的场景记忆信息被非常稀疏地存储在大脑皮层II层神经元中。

　　他说，海马和皮层是不同的脑区，海马可以控制近期的记忆，最终所有的记忆都会存储到皮层中。有了刘旭等人所开辟的记忆控制方法，加上大脑皮层中的记忆定位方式，国际上已经有研究组开始做皮层内的记忆控制实验。现在，探索记忆从海马到皮层的转运方式，如何区分现在的记忆和以前记忆，也是研究的热门。

　　2015年起，刘旭被位于芝加哥的西北大学聘为神经生物学系助理教授。他在大雪中驱车千里赶到他在芝加哥的新家，开始他独立首席科学家的生涯。谁也想不到，这富有希望的一切，竟以这样的方式戛然而止。

　　他在国内的一位同窗好友公开撰文：很遗憾，我们再也无法听刘旭讲述他关于记忆的新故事，但他的工作，已为整个脑科学研究领域开拓了一片新的大陆。

　　麻省理工学院教授、1987年诺贝尔生理或医学奖得主利根川进在刘旭的追思会上说：“刘旭是标记和操纵记忆领域研究的第一人，他的贡献会永远留在人类的集体记忆中。”

人类“大脑计划”

　　一条神经科学的铁律，是大脑虽然看似神秘，但其实也是由可以被我们所调控的物质基础所组成。我们的喜怒与哀乐、学识与修养，都来自于大脑中各种神经元之间的连接状态。而从抑郁症、自闭症到老年痴呆症，也都源自于大脑中物质分泌和传输的异常或者退化。

　　因此我们对大脑的了解越多，我们对自己的了解就越多。从理论上来说，如果记忆可以被更改和植入。通过改变以往糟糕、痛苦的经历和回忆，如创伤后应激障碍等心理疾病，也许就能得到较好的治疗。

　　不过现在还为时尚早。北京师范大学脑与认知科学研究院章晓辉教授对财新记者说，现在我们对于记忆的储存还不是很清楚，很多人认为是分散的储存方式，就像很多个小仓库，一个个被激活，可以串起来形成一段记忆。当然这也只是一种假说。

　　在他看来，目前所能达到的提取记忆或者干扰记忆，还只是新生的记忆，如情感记忆、恐惧记忆等记忆形式。如果是事件或者场景记忆，需要大脑很大区域去参与，我们干扰一部分是可以的，可以让整个事件串不起来。这证明了一种可能性，但不能说影响了整个记忆。

　　他说，虽然对于记忆的操作还处在非常初级的阶段，但是现在也有很多人尝试把光遗传学的方法应用到临床上。例如通过基因疗法的方式，在人脑中表达这种光敏感通道，用光来进行深部脑刺激，治疗癫痫、帕金森综合症，也有人尝试用这种方法，帮助患者的视网膜恢复感光能力。

　　但是他也提醒说，这涉及到很多伦理的问题，要确实知道直接相关的区域，特异性的干扰特定的神经环路，“一定有应用前景，现在还比较早。”

　　他说，更加细致的工作，应该可以一个个去激活每一个神经元，看出如何连接成网络，看它们如何协同工作，这样更加有前景应用。“现在我们可以激活200多个神经元，从网络的角度去理解它们。解析神经网络的基本规律，描述基本的框架结构，是后50年神经科学非常关心的问题。”

　　去年在上海举行的一次“脑科学”科普大讲坛上，相关科学家透露，继欧盟、美国先后启动投资巨大的大脑计划之后，中国正在酝酿国家级“大脑计划”。

　　与欧盟“人类大脑计划”重点利用计算机技术模拟大脑神经元电信号，以及美国“大脑基金计划”侧重于开发探知大脑的新技术不同，“中国大脑计划”将以“健康脑”为导向，重点研究包括老年痴呆在内的神经发育疾病、精神类疾病、神经退行性病变的预防和治疗。

　　据介绍，大多数中国脑科学专家认为“中国大脑计划”应侧重社会需求，以“脑健康”为计划的主题，主要研究应聚焦在脑工作原理和与脑重大疾病相关的前沿领域上。

　　林龙年教授说，美国的脑计划最关键的一点就是先研发技术。我们的脑计划，现在还没有启动。我们的计划也关注最基本的原理。但是他也提醒说，科学计划跟工程计划不同，针对的科学问题，就是大脑到底是怎么工作，对于这个问题，我们应该跟国外是同步竞争。“这个问题还没有解。”

　　在李澄宇看来，欧美提出“大脑计划”也不是脑子一热，是因为现在是一个好的时机，中国也不能错过这个好时机。█