仿制药洗牌

　　酝酿了十余年的药品审批制度改革一触即发，以仿制药为主的中国药品市场将迎来一次前所未有的大洗牌。

　　8月18日，国务院正式发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（下称《意见》），提出争取在2016年底前消化完近2万件的药品审批积压存量，到2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。根据国家食品药品监督管理总局（下称国家食药总局）的改革方案，最终指向是提升监管门槛，淘汰劣质药品。

　　《意见》发布当天，国家食药总局副局长吴浈在新闻发布会上公开表示，目前药品审评积压比较严重，待评审药品达2.1万件，尽管国家已经提高了药品标准和质量认证水平，但“药品标准不够高，管理方式比较落后，审评审批体制不顺，机制不合理”等问题仍然突出。

　　因此，此轮药品审批制度改革，将围绕“提高审评审批质量，解决注册申请积压，提高仿制药质量，鼓励研究和创制新药，提高审评审批透明度”这五项目标展开。

　　截至8月25日，累积数年的药品审批问题将在一个月内完成企业自查。“对于大量涉及造假的中国药企而言，这是最后的撤退机会。”一位国家食药总局人士对财新记者表示，此番改革，国家食药总局“秉雷霆之势，改革力度和决心都是前所未有。”

　　此前，在短短十天之内，国家食药总局曾先后出台了两个关于新药审批的重要文件，引发业内震动。

　　7月22日，国家食药总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》（下称“117号文”），要求1622个已经申报生产或进口的待审药品，注册申请开展药物临床试验数据自查核查工作，并要求申请人在8月25日前上交自查电子版报告，或者撤回申请。据估算，1622个受理号中有309个受理号分别属于国内的103家上市公司，几乎占医药类上市公司的半壁江山。

　　国家食药总局用“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”定义本次核查方案。“117号文”明确，核查中被发现临床实验数据不真实的相关申请人将受到三年内不能申请的惩罚，药物临床试验机构存在弄虚作假的则会被吊销资格。业界称其为“722惨案”。

　　7月31日晚，国家食药总局再发文，《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015年第140号）》（下称“140号文”），到8月15日结束征集。“140号文”提出了提高仿制药审批标准、严惩注册申报造假行为、退回不符合条件的注册申请等十条措施，被业内称为“最严药品评审令”。

　　雷霆之势，背后有因。长期以来，中国新药审批制度因效率低下、把关不够严格备受争议。7月28日晚，国务院发布第二次大督查综述，国家食药总局因药品审评审批积压被点名，改革之机，已不能再拖。两天后，国家食药总局公布“140号文”，力求整改方案有效可行。

　　国家食药总局人士表示，“新药审批关系整个医药行业、国计民生，也是被诟病很久、亟待改善的领域，这对中国新药审批制度而言，是一次具有里程碑意义的改革。”

　　提高仿制药标准是新药审批工作的重中之重。“仿制药的品类、范围、级别都会有重新划分，这将改变目前中国仿制药质量低、雷同度高、剂量混乱的现状。” 国家食药总局人士表示，除此之外，新药注册流程、生物等效性检验、临床研究规范等重要领域，都将迎来重大改革。

　　清华大学法学院院长、国家食药总局药品监管法规司顾问王晨光对财新记者表示，两文在严格审批程序、明确企业责任、调整政府监管等方面都有新的尝试，药品监管模式正在进行大幅改革，充分发挥市场作用成为大趋势。“这些也是为后面大的改革做准备，整个药品管理法的修改正在进行中。”

消化2万余新药审批积压

　　8月18日，国务院发布《意见》，表态解决注册申请积压问题，并明确时间表。“争取2016年底前消化完积压存量，尽快实现注册申请和审评数量年度进出平衡，2018年实现按规定时限审批。”

　　不过，北京大学医药管理国际研究中心博士管晓东对财新记者表示，药品积压和仿制药质量的问题，“不是今天发个文，明年就能解决的”，2016年底前消化长期积压的药品申请量恐怕“做不到”。

　　十余年时间，中国新药审批制度坐上了从“疯狂快批”到“十年药滞”的过山车。2001年，当时的国家药监局掌管“国药准字”药品上市通行证大权，在市场供应严重不足、产业急需发展的时期，药品审批快字当头，泥沙俱下，五年时间批出10万余个批号。

　　2006年，首任国家药监局局长郑筱萸因受贿及玩忽职守被判处死刑，中国新药审批大跃进的时代结束，新版《药品注册管理办法》公布，中国新药审批进入漫长等待期。

　　申万宏源最新的行业研究资料显示，从2011年到2014年，我国1.1类新药、3.1类新药及6类新药的平均审评时间分别为42个月、42个月和25个月，申报临床的平均审评时间分别为14个月、28个月和28个月。但相同情况下，2003年至2013年，美国、欧盟、日本新药申报生产获批时间的中位数依次为304天、459天和487天。

　　长期以来，中国新药审批滞后，上市时间需要八到十年历程，导致国内消费者心急如焚，同时，大量待审资料年年积压，造成“药滞”现象愈发严重。

　　据国内某南方知名药企负责人对财新记者介绍，新药审批流程冗繁，“企业不得不组成专职负责团队，跑新药审批流程。”据其介绍，新药审批先要将申请表、临床试验计划和详尽的药学病毒学资料等报送省局一级部门审批，“材料一般可以装满七八个纸箱。”具体时间，省局一级的流程通常需要筹备半年到一年。接下来，企业需要向国家食药总局药品审评中心和药品化妆品注册管理司进行技术审评和行政审批，再转到省局，省局转送企业，企业才可以开始做临床试验研究。“这个流程需要一年左右，盖章几十个，中央地方两头跑，每一步排队时间都很长。” 国内某南方知名药企负责人表示，经过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床验证其安全性和疗效之后，新药才能申请上市。“一般都是五到八年以后了。”

　　药物信息协会全球理事会前主席苏岭曾在原卫生部药政局和美国食品药品监督管理局任职，他对财新记者表示，中国药物上市迟滞，审批程序缓慢，关键在于“药审中心是事业单位，做的是行政审批，而非科学审批；省药监、国家局、评审中心、注册司遵循分权的策略，而非集中，分工不明晰，程序繁琐。”

　　药企为尽可能多地拿到批文，通常会采取“广撒网”的形式，避免审批损耗，但因此导致申报量过大，审批效率更加低下。

　　据国家食药总局公布的《2014年度药品审评报告》显示：2014年，国家食药总局药品审评中心完成了5261个药品注册申请的技术审评，较2013年的审评完成量增加了12.9%，待审任务积压18597件。待审任务积压数较2013年又增加了4362个。

　　2015年“两会”期间，药品评审缓慢再次引发热议，国家食药总局药品化妆品注册司司长王立丰承诺“三年时间实现动态审评”，消除积压。

　　人员不足，也令新药审批提速力不从心。国家食药总局人士表示，负责国家药品注册技术审评工作的药审中心，目前在编人员一共115人，其中技术审评岗位人员仅有89人，而“美国药品审批中心有3600人左右”。

　　2015年以来，国家食药总局增加了人才招聘。“主要是为了集中评审，缓解药品审批挤压的问题，目标是与欧美申报时间持平。”上述国家药监局人士表示，美国食品药品监督管理局对于新药临床试验申请一般30天必须完成审评，中国走完全部流程至少需要五年。“我们正计划组织专门的小组对重复申报的品种进行集中审批，希望在一年内集中完成部分产品的集中审批，大幅缓解药品积压的压力。”

　　吴浈表示，药审中心会打算借助社会资源，包括科研机构、高等院校等，通过购买服务的方式，处理庞大的药品注册申请积压量。

　　“140号文”则明确，要限制仿制药的申报品种和申报时间，对积压品种集中评审并加快临床急需药品的审批。在流程方面，“未来仿制药审批将集中到专利到期前六年,审批集中度得到提升,减少了目前提前多年抢仿的不规范现象。另外，儿童用药、欧盟美国同步申请药品、临床急需药品均进入加速审批通道，在具体的审批标准上只会更严格，不会放松，用来提升效果。”上述国家食药总局人士说。

　　新药审批流程优化从儿童用药开始。“目前缺乏儿童专用药品已经成为全世界范围内的共性问题。” 国家食药总局人士表示，据国家食药总局南方所数据显示，目前国产药品批文共有18万余条,其中专用于儿童的药品批文仅3000余条，所占比例不足2%。“先针对儿童用药做‘绿色通道’，单独排队，调动企业积极性，之后可能会分批分类做排队调度，并适当放权，简化程序，提高效率。”

仿制药乱象待破解

　　中国，一直面临“仿制药大国”而非“仿制药强国”的争议。“140号文”将提高仿制药审批标准放在首位，宣布“仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批”“企业在上市后三年内需通过与原研药的一致性评价，未通过的届时注销药品批准文号。”

　　国家食药总局人士介绍说，国家食药总局还将发布限制审批仿制品种目录,从源头上减少药品申报的数量,对可以申报的仿制品种以及改变剂型、酸根等的第三类药品提高了审批标准,对药品安全性、等效性、创新性具有严格的标准。

　　中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）连续多年就仿制药质量标准问题发声。2014年，其发布的《影响药品质量差异的主要因素分析》报告认为，国内已批准上市的药品，存在明显的质量差异。RDPAC协会相关人士对财新记者指出，这主要是由于现有的18.9万余张药品的上市许可中的94.7%，均为2007年实施新的《药品注册管理办法》之前发放，远低于目前现行的上市批准标准。

　　“这些产品中仿制药占绝大多数，且多数没有与被仿制品进行对照性研究，只有极少数产品进行了生物等效性试验研究，若按照现在的标准来看，绝大多数产品还没有被证实为合格的仿制药。” RDPAC协会相关人士表示。

　　“140号文”首先明确了参照物变化——“仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。”在此之前，中国可以拿已经批准的仿制药作为参比制剂，这导致中国仿制药质量每况愈下。

　　按照原来的标准，“专利药与仿制药的药时曲线只要差别在80%以内就可视为生物等效，如果下一个仿制药按照这个仿制药做对比，那就是再一个80%等效性，相当于专利药64%的等效性，仿上四五次，仿制药和专利药就已经相差十万八千里了。”国家食药总局人士分析说。

　　还有一些仿制药根本找不到原研药作为参照物。郑州大学药学院教授陈震曾在药品评审中心任职14年，他介绍说，在美国，有法定的原研药目录，要求企业作对比，但在中国缺少法定的原研药或参比药品目录，已发放的18万张文号历史复杂。“里面许多产品，其原研药根本没有进口，但只要法理上可以仿制的，都仿了。”

　　以原研药作为标准极其关键，否则，“到最后仿制药的等效性连50%都达不到。”王晨光直言。对于上述问题，吴浈在新闻发布会上指出，找不到原研药，就以国际公认的先进产品作标杆，“一致性”评价以体外溶出度试验作基础，同时必须做生物等效性试验。

　　中国的生物等效性试验以及基于此的质量一致性评价工作一直难以推进。“美国规定，只有在活性成分、给药途径、剂型剂量、使用条件和生物等效性上都和原研药一致，才是合格的仿制药。”中投顾问产业研究部经理郭凡礼对财新记者表示，但中国的一些仿制药目前能做到的仅是化学等同。

　　“140号文”明确提出，仿制药的生物等效性试验将由审批制改为备案制，这将为仿制药申请节省大量的排队等候临床批件的时间。

　　陈震介绍说，现行的仿制药注册流程中，生物等效性试验需要先批准才能开展，因此在审评环节需要排两次队。“这就从制度上割裂了仿制药流畅的研发进程，延缓了仿制药的上市速度。可以说，仿制药的生物等效性试验实行备案制是很大的进步。”但前提是要进一步细化完善仿制药注册的技术要求，特别是严格规范生物等效性研究。“规范临床基地的行为和要求，严格保障数据的真实性、完整性和可溯源性。”

　　两个新文件的发布表明了新药审批制度改革拉开帷幕。王晨光认为，“监管思路变化很大，”更加明确了企业是第一责任人，药监部门不再大包大揽，承担审评风险，而是督促企业承担责任。

　　采取短期整改措施之后，更需长期机制的建立和推动。苏岭认为，要从顶层设计的角度考虑。“未来五年到十年，监管部门、审批机制要做什么，每个角色的责任是什么？”

转变监管思路

　　尽管《意见》释放出不少政策利好的信号，如将“新药”限定为“未在中国境内外上市销售的药品”，但这与现行《药品注册管理办法》中，“新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请”这一规定显然不同。

　　而上述不同与现行药品监管法律法规的思路滞后有关。陈震表示，药品审批制度体现了国家药品监管的思路，而中国药品监管的法律法规向来强调“保护公众的用药安全”，“这个目标太低”，“只要不出事就是底线了”; 反观美国等国家，其药品监管的目的一般是“保护和促进公众健康”，这里面的涵义不仅仅是保护公众的用药安全，还包括鼓励创新，让患者受益。

　　中国历来是仿制药大国，但随着全球化的趋势日益明显，很多留学生选择回国研发新药；加之国家成立创新药研发重大专项，“本土新药”正在崛起。可是，药品监管的思路调整显然没有跟上市场变化。

　　苏岭对财新记者表示，中国药品监管法律法规的潜在思路一直受到“仿制药”影响，没有考虑到创新药的研发特点。

　　苏岭进一步指出，现行药品审批制度对临床试验的要求非常严格，适用于仿制药，“因为仿制药监管的重点是化学上是不是同一个东西”，有确定的目标，但“创新药在研发过程中，质量控制、生产工艺是不断完善的”，处于临床试验阶段的新药无法确定药品一定是有效的。

　　影响政府药品监管的另一思路是“计划经济”。苏岭解释，中国药品监管体系在建立之初，资源和经验不足，因此审批药品时往往采取“一刀切”的做法，如规定临床试验的数量。“中国的审批很大程度上是行政审批而不是科学审批”，“以往没有经验的时候这么做，但现在要进入科学监管的阶段而不是行政打勾的阶段”。

　　“计划”思维还表现为政府试图包揽药品质量的所有责任。王晨光表示，在现行药品审批制度下，药品评审中心更像是药企的实验室，药品是否有效，质量如何，首先由药品评审中心把关，企业的责任反而变成次要的。

　　“监管不是包揽”，“政府不该管的都管了，老担心不管乱了怎么办”，但“政府总有到最后背不过来的时候”。王晨光指出，此轮药品审批制度改革中，政府已开始调整自身的角色，“药品合不合格应该是企业的责任，政府的责任是督促企业去承担”。

　　陈震也告诉财新记者，对于谁是药品质量的第一责任人，这一问题争议已久，不过，至少药监部门已经明白了企业是第一责任人。国务院下发关于药品审批制度改革的《意见》前，国家食药总局就已经在新药审批、药品监管责任方面做了一些尝试，但苦于缺少法律支撑。

　　而此次《意见》在文件的最后一部分专门列出“加快法律法规修订”这项任务，称要“推动加快修订《中华人民共和国药品管理法》，结合行政审批制度改革，抓紧按程序修订《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》。这或将推动药品审批制度更彻底的变革。■